ನವದೆಹಲಿ: ಆಧುನಿಕ ಔಷಧೀಯ ಸಂಶೋಧನೆಯಲ್ಲಿ (Pharmaceutical Innovation) ಹೊಸ ರಾಸಾಯನಿಕ ಕಣಗಳನ್ನು ಹೆಚ್ಚು ಸುರಕ್ಷಿತ, ಪರಿಣಾಮಕಾರಿ ಮತ್ತು ನಿಖರ ಗುರಿಯುಳ್ಳ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳನ್ನಾಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸಲು ಔಷಧ ಶೋಧನೆ (Drug Discovery) ಮತ್ತು ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ (Prodrug) ವಿನ್ಯಾಸಗಳು ಮೂಲಾಧಾರವಾಗಿವೆ.
೧. ಆಧುನಿಕ ಔಷಧ ಶೋಧನೆಯ ಹಂತಗಳು (Drug Discovery Pipeline):
ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ಕಲ್ಪನೆಯಿಂದ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯಾಗಿ ಹೊರಹೊಮ್ಮುವವರೆಗೆ ಔಷಧವು ಹಲವು ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟಾದ ಹಂತಗಳನ್ನು ಹಾದುಹೋಗುತ್ತದೆ:
-
ಟಾರ್ಗೆಟ್ ಗುರುತಿಸುವಿಕೆ (Target Identification): ರೋಗಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಜೈವಿಕ ಕಿಣ್ವ (Enzyme), ಗ್ರಾಹಕ (Receptor) ಅಥವಾ ಜೀನ್ ಅನ್ನು ಪತ್ತೆಹಚ್ಚುವುದು.
-
ಟಾರ್ಗೆಟ್ ಊರ್ಜಿತಗೊಳಿಸುವಿಕೆ (Target Validation): ಆಯ್ದ ಜೈವಿಕ ಟಾರ್ಗೆಟ್ ಮೇಲೆ ಪ್ರಭಾವ ಬೀರಿದರೆ ರೋಗ ನಿವಾರಣೆಯಾಗುತ್ತದೆಯೇ ಎಂದು ದೃಢಪಡಿಸುವುದು.
-
ಲೀಡ್ ಶೋಧನೆ (Hit-to-Lead): ಹೈ-ಥ್ರೂಪುಟ್ ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ (HTS) ಮತ್ತು ಕಂಪ್ಯೂಟರ್ ಆಧಾರಿತ ವಿನ್ಯಾಸದ ಮೂಲಕ ಟಾರ್ಗೆಟ್ ಜೊತೆ ವರ್ತಿಸುವ ‘ಹಿಟ್’ ಅಣುಗಳನ್ನು ಪತ್ತೆಹಚ್ಚುವುದು.
-
ಲೀಡ್ ಆಪ್ಟಿಮೈಸೇಶನ್ (Lead Optimization): ಅಣುವಿನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ, ನಿಖರತೆ ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ಮತ್ತು ವಿಷಕಾರಿ ಅಂಶಗಳನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಲು ರಾಸಾಯನಿಕ ರಚನೆಯಲ್ಲಿ ಬದಲಾವಣೆ ತರುವುದು.
-
ಪ್ರಿಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪರೀಕ್ಷೆ (Preclinical Testing): ಜೀವಕೋಶಗಳು (In vitro) ಮತ್ತು ಪ್ರಾಣಿ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ (In vivo – ಉದಾ: ಝೀಬ್ರಾಫಿಶ್ ಭ್ರೂಣಗಳು, ಇಲಿಗಳು) ಸುರಕ್ಷತೆ, ವಿಷತ್ವ ಹಾಗೂ ಡೋಸೇಜ್ ಪರೀಕ್ಷೆ ನಡೆಸುವುದು.
-
ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪ್ರಯೋಗಗಳು (Clinical Trials): ಮಾನವರ ಮೇಲಿನ ಸುರಕ್ಷತೆ ಮತ್ತು ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವವನ್ನು ಸ್ಥಾಪಿಸಲು ೪ ಹಂತಗಳಲ್ಲಿ ನಡೆಯುವ ಪರೀಕ್ಷೆಗಳು.
| ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಹಂತ | ಭಾಗವಹಿಸುವವರ ಸಂಖ್ಯೆ | ಮುಖ್ಯ ಉದ್ದೇಶ |
| Phase I | ೨೦ ರಿಂದ ೧೦೦ ಆರೋಗ್ಯವಂತ ಸ್ವಯಂಸೇವಕರು | ಮಾನವನಲ್ಲಿ ಸುರಕ್ಷತೆ, ಸಹಿಷ್ಣುತೆ ಮತ್ತು ಮೆಟಾಬಾಲಿಸಂ ಪರೀಕ್ಷೆ. |
| Phase II | ೧೦೦ ರಿಂದ ೩೦೦ ರೋಗಿಗಳು | ಔಷಧದ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವ, ಅಡ್ಡಪರಿಣಾಮ ಮತ್ತು ಗರಿಷ್ಠ ಡೋಸೇಜ್ ನಿರ್ಧಾರ. |
| Phase III | ೧,೦೦೦ ರಿಂದ ೩,೦೦೦ ರೋಗಿಗಳು | ವ್ಯಾಪಕ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವ ದೃಢೀಕರಣ, ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಔಷಧಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೋಲಿಕೆ. |
| Phase IV | ಸಾರ್ವಜನಿಕ ಬಳಕೆದಾರರು (ಅನುಮೋದನೆಯ ನಂತರ) | ದೀರ್ಘಾವಧಿಯ ಸುರಕ್ಷತೆ ಮತ್ತು ನೈಜ-ಜಗತ್ತಿನ ಮಾರುಕಟ್ಟೆ ಕಣ್ಗಾವಲು. |
೨. ಔಷಧ ವಿನ್ಯಾಸದಲ್ಲಿ ADME ಚೌಕಟ್ಟು (Pharmacokinetics):
ಔಷಧವು ದೇಹವನ್ನು ಪ್ರವೇಶಿಸಿದಾಗ ದೇಹವು ಅದರ ಮೇಲೆ ಬೀರುವ ಶಾರೀರಿಕ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಫಾರ್ಮಾಕೊಕೈನೆಟಿಕ್ಸ್ (Pharmacokinetics) ಎನ್ನಲಾಗುತ್ತದೆ:
-
A – Absorption (ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆ): ಔಷಧವು ಸೇವಿಸಿದ ಸ್ಥಳದಿಂದ ರಕ್ತಪ್ರವಾಹಕ್ಕೆ ಸೇರುವ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆ.
-
D – Distribution (ಹಂಚಿಕೆ): ರಕ್ತದ ಮೂಲಕ ದೇಹದ ಅಂಗಾಂಶಗಳು ಮತ್ತು ರಕ್ತ-ಮೆದುಳಿನ ತಡೆಗೋಡೆ (Blood-Brain Barrier) ದಾಟಿ ಜೀವಕೋಶಗಳಿಗೆ ತಲುಪುವುದು.
-
M – Metabolism (ಚಯಾಪಚಯ): ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಯಕೃತ್ತಿನಲ್ಲಿ (Liver) ಕಿಣ್ವಗಳ ಮೂಲಕ ಔಷಧವು ನೀರಿನಲ್ಲಿ ಕರಗುವ ರೂಪಕ್ಕೆ ಮಾರ್ಪಡುವುದು.
-
E – Excretion (ವಿಸರ್ಜನೆ): ಮೂತ್ರಪಿಂಡಗಳು (ಮೂತ್ರ) ಅಥವಾ ಪಿತ್ತರಸದ (ಮಲ) ಮೂಲಕ ಔಷಧ ದೇಹದಿಂದ ಹೊರಹೋಗುವುದು.
೩. ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ (Prodrug) ಪರಿಕಲ್ಪನೆ ಮತ್ತು ಇತಿಹಾಸ:
-
ವ್ಯಾಖ್ಯಾನ: ತನ್ನ ಮೂಲ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಔಷಧೀಯವಾಗಿ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯವಾಗಿದ್ದು (Pharmacologically inactive), ಮಾನವನ ದೇಹ ಪ್ರವೇಶಿಸಿದ ನಂತರ ಕಿಣ್ವಗಳು ಅಥವಾ ರಾಸಾಯನಿಕ ಕ್ರಿಯೆಯ ಮೂಲಕ ಸಕ್ರಿಯ ಔಷಧವಾಗಿ ಮಾರ್ಪಡುವ ಸಂಯುಕ್ತಗಳನ್ನು ‘ಪ್ರೊಡ್ರಗ್’ ಎನ್ನಲಾಗುತ್ತದೆ. (ಜಾಗತಿಕ ಮಾರುಕಟ್ಟೆಯಲ್ಲಿರುವ ಒಟ್ಟು ಔಷಧಿಗಳ ಸುಮಾರು ಶೇ ೧೦% ಭಾಗ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್ ಆಗಿವೆ).
-
ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯ ಮೂಲ: ೧೯೫೮ ರಲ್ಲಿ ಆಡ್ರಿಯನ್ ಆಲ್ಬರ್ಟ್ (Adrien Albert) ಈ ಪದವನ್ನು ಪರಿಚಯಿಸಿದರು.
-
ಐತಿಹಾಸಿಕ ಉದಾಹರಣೆಗಳು:
-
ಆಸ್ಪಿರಿನ್ (1899): ಅಸಿಟೈಲ್ ಸ್ಯಾಲಿಸಿಲಿಕ್ ಆಮ್ಲವಾಗಿ ಪರಿಚಯಿಸಲ್ಪಟ್ಟ ಆಸ್ಪಿರಿನ್, ಹೊಟ್ಟೆಯ ಉರಿತ ತಪ್ಪಿಸಲು ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ ಆಗಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸಿ ದೇಹದಲ್ಲಿ ಸ್ಯಾಲಿಸಿಲಿಕ್ ಆಮ್ಲವಾಗಿ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ.
-
ಪ್ರೊಂಟೊಸಿಲ್ (1932): ಗೆರ್ಹಾರ್ಡ್ ಡೊಮಾಗ್ಕ್ ಕಂಡುಹಿಡಿದ ಈ ಕೆಂಪು ಬಣ್ಣದ ಡೈ, ದೇಹದಲ್ಲಿ ವಿಭಜನೆಗೊಂಡು ಸಕ್ರಿಯ ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾ ವಿರೋಧಿ ‘ಸಲ್ಫಾನಿಲಮೈಡ್’ ಅನ್ನು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ.
-
೪. ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್ ವರ್ಗೀಕರಣ (Classification):
ಅ) ರಾಸಾಯನಿಕ ರಚನೆ ಮತ್ತು ಲಿಂಕೇಜ್ ಆಧಾರಿತ:
-
ಕ್ಯಾರಿಯರ್-ಲಿಂಕ್ಡ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್: ಸಕ್ರಿಯ ಔಷಧವು ತಾತ್ಕಾಲಿಕ, ವಿಷಕಾರಿಯಲ್ಲದ ವಾಹಕ (Carrier) ಅಣುವಿಗೆ ಜೋಡಿಸಲ್ಪಟ್ಟಿರುತ್ತದೆ (ಬೈಪಾರ್ಟೈಟ್, ಟ್ರೈಪಾರ್ಟೈಟ್).
-
ಮ್ಯೂಚುಯಲ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್ (Codrugs): ಎರಡು ವಿಭಿನ್ನ ಸಕ್ರಿಯ ಔಷಧಿಗಳನ್ನೇ ಪರಸ್ಪರ ಜೋಡಿಸಲಾಗಿರುತ್ತದೆ. ದೇಹದಲ್ಲಿ ವಿಭಜನೆಯಾದಾಗ ಎರಡೂ ಔಷಧಿಗಳು ಬಿಡುಗಡೆಯಾಗಿ ಎರಡು ಪಟ್ಟು ಪ್ರಯೋಜನ ನೀಡುತ್ತವೆ (ಉದಾ: ಸುಲ್ಟಾಮಿಸಿಲಿನ್ = ಆಂಪಿಸಿಲಿನ್ + ಸಲ್ಬಾಕ್ಟಮ್).
-
ಬಯೋಪ್ರಿಕರ್ಸರ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್: ಯಾವುದೇ ವಾಹಕ ಅಣುವಿರುವುದಿಲ್ಲ; ದೇಹದ ಕಿಣ್ವಗಳು ಆಕ್ಸಿಡೀಕರಣ ಅಥವಾ ಕಡಿತದ ಮೂಲಕ ನೇರವಾಗಿ ಅಣುವನ್ನು ಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುತ್ತವೆ (ಉದಾ: ಸುಲಿಂಡಾಕ್).
ಆ) ಜೈವಿಕ ಸಕ್ರಿಯತೆಯ ತಾಣದ ಆಧಾರಿತ (Bioactivation Site):
-
Type I (ಜೀವಕೋಶದ ಒಳಗೆ ಸಕ್ರಿಯ):
-
Type IA: ಗುರಿ ಅಂಗಾಂಶದೊಳಗೆ (ಉದಾ: ವೈರಸ್ ಸೋಂಕಿತ ಕೋಶದೊಳಗೆ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುವ ಅಸಿಕ್ಲೋವಿರ್).
-
Type IB: ಪ್ರಾಥಮಿಕ ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ಅಂಗವಾದ ಲಿವರ್ನಲ್ಲಿ ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುವ ಕ್ಲೋಪಿಡೋಗ್ರೆಲ್.
-
-
Type II (ಜೀವಕೋಶದ ಹೊರಗೆ / ದ್ರವದಲ್ಲಿ ಸಕ್ರಿಯ): ಜೀರ್ಣಾಂಗ ದ್ರವಗಳಲ್ಲಿ (Type IIA – ಸಲ್ಫಾಸಲಾಜಿನ್) ಅಥವಾ ರಕ್ತ ಪರಿಚಲನೆಯಲ್ಲಿ (Type IIB – ಫಾಸ್ಫೆನಿಟೋಯಿನ್) ಸಕ್ರಿಯಗೊಳ್ಳುವ ಔಷಧಿಗಳು.
ಪ್ರಮುಖ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ಸ್ ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಬಳಕೆ:
| ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ (Prodrug) | ದೇಹದಲ್ಲಿ ಸಕ್ರಿಯ ರೂಪ | ವಿನ್ಯಾಸದ ಮುಖ್ಯ ಉದ್ದೇಶ | ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಬಳಕೆ |
| ಲೆವೊಡೋಪಾ (L-DOPA) | ಡೋಪಮೈನ್ (Dopamine) | ರಕ್ತ-ಮೆದುಳಿನ ತಡೆಗೋಡೆ (BBB) ದಾಟಲು (ಡೋಪಮೈನ್ ನೇರವಾಗಿ ದಾಟಲಾರದು) | ಪಾರ್ಕಿನ್ಸನ್ಸ್ ಕಾಯಿಲೆ |
| ಎನಾಲಾಪ್ರಿಲ್ (Enalapril) | ಎನಾಲಾಪ್ರಿಲಾಟ್ | ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ಸುಲಭವಾಗಿ ಹೀರಲ್ಪಡಲು (Bioavailability) | ಅಧಿಕ ರಕ್ತದೊತ್ತಡ |
| ವ್ಯಾಲಾಸಿಕ್ಲೋವಿರ್ | ಅಸಿಕ್ಲೋವಿರ್ (Acyclovir) | ಜಠರಗರುಳಿನ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆ ಮತ್ತು ರಕ್ತದಲ್ಲಿ ಸಾಂದ್ರತೆ ಹೆಚ್ಚಿಸಲು | ಹರ್ಪಿಸ್ ಸೋಂಕುಗಳು |
| ಕ್ಲೋಪಿಡೋಗ್ರೆಲ್ | ಸಕ್ರಿಯ ಥಿಯೋಲ್ ಮೆಟಾಬಾಲೈಟ್ | ಯಕೃತ್ತಿನ ಮೂಲಕ ನಿಯಂತ್ರಿತ ರಕ್ತ ಹೆಪ್ಪುಗಟ್ಟುವಿಕೆ ತಡೆ | ರಕ್ತ ಹೆಪ್ಪುಗಟ್ಟುವಿಕೆ ತಡೆ (Antiplatelet) |
| ಸುಲ್ಟಾಮಿಸಿಲಿನ್ | ಆಂಪಿಸಿಲಿನ್ + ಸಲ್ಬಾಕ್ಟಮ್ | ಡ್ಯುಯಲ್ ಆ್ಯಂಟಿಬಯೋಟಿಕ್ ಹೀರಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯ ಮ್ಯೂಚುಯಲ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ | ಬ್ಯಾಕ್ಟೀರಿಯಾ ಸೋಂಕುಗಳು |
| ಸಿಲೋಸಿಬಿನ್ (Psilocybin) | ಸಿಲೋಸಿನ್ (Psilocin) | ಮೆಟಾಬಾಲಿಕ್ ಡಿಫಾಸ್ಫೊರಿಲೇಷನ್ ಮೂಲಕ ಮೆದುಳಿಗೆ ಪ್ರವೇಶಿಸಲು | ಸೈಕೋಆಕ್ಟಿವ್ ಸಂಶೋಧನೆ |
ಇತ್ತೀಚಿನ ಮಹತ್ವದ ಸಂಶೋಧನೆ (ಆಗಸ್ಟ್ ೨೦೨೬):
ಭಾರತೀಯ ಸಂಶೋಧಕರು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ ‘RK-251’ ಎಂಬ ಕ್ರಾಂತಿಕಾರಿ ROS-ಸಕ್ರಿಯ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ ಅನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಇದು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಜೀವಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಅಧಿಕವಾಗಿರುವ ರಿಯಾಕ್ಟಿವ್ ಆಕ್ಸಿಜನ್ ಸ್ಪೀಷೀಸ್ (ROS) ಅನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಟ್ಯೂಮರ್ ಜೀವಕೋಶಗಳೊಳಗೆ ಮಾತ್ರ NBDHEX ಅನ್ನು ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಇದು ಟ್ರಿಪಲ್-ನೆಗಟಿವ್ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ವಿರುದ್ಧ ಅತ್ಯಂತ ಪರಿಣಾಮಕಾರಿಯಾಗಿದ್ದು, ಝೀಬ್ರಾಫಿಶ್ ಭ್ರೂಣಗಳ ಮೇಲಿನ ಪ್ರಿಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಪರೀಕ್ಷೆಯಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ವಿಷಕಾರಿ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರದಿರುವುದು ಸಾಬೀತಾಗಿದೆ.
ಪರೀಕ್ಷಾ ದೃಷ್ಟಿಯಿಂದ ಪ್ರಮುಖಾಂಶಗಳು:
-
ಆಡ್ರಿಯನ್ ಆಲ್ಬರ್ಟ್ (1958): ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯನ್ನು ಹುಟ್ಟುಹಾಕಿದ ವಿಜ್ಞಾನಿ.
-
ಫಾಸ್ಫೆನಿಟೋಯಿನ್ (Fosphenytoin): ಇಂಜೆಕ್ಷನ್ ನೀಡಲು ನೀರಿನಲ್ಲಿ ಕರಗುವ ಗುಣವನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಲು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾದ ಫಾಸ್ಫೇಟ್ ಎಸ್ಟರ್ ಪ್ರೊಡ್ರಗ್.
-
ಝೀಬ್ರಾಫಿಶ್ (Zebrafish) ಮಾದರಿ: ಪಾರದರ್ಶಕ ಭ್ರೂಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವುದರಿಂದ ಔಷಧಿಗಳ ವಿಷತ್ವವನ್ನು ವೇಗವಾಗಿ ದೃಶ್ಯ ರೂಪದಲ್ಲಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಪ್ರಿಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಸಂಶೋಧನೆಯಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ.
-
ಪ್ರೊಡ್ರಗ್ ವಿನ್ಯಾಸದ ಮುಖ್ಯ ಗುರಿಗಳು: ಕಹಿ ರುಚಿ ಮರೆಮಾಡುವುದು, ಸ್ಥಳೀಯ ಅಂಗಾಂಶ ಕಿರಿಕಿರಿ ತಪ್ಪಿಸುವುದು, ನೀರಿನಲ್ಲಿ ಕರಗುವಿಕೆ ಹೆಚ್ಚಿಸುವುದು ಮತ್ತು ರಕ್ತ-ಮೆದುಳಿನ ತಡೆಗೋಡೆ ದಾಟಿಸುವುದು.
